Побочные действия
Ревматоидный артрит
Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы и в их наблюдательных периодах.
Вся контролируемая популяция включала всех пациентов, принимавших участие в двойном слепом периоде каждого базового исследования, с момента рандомизации до первого изменения режима лечения или при достижении 2 лет. Период лечения и наблюдения в 4 исследованиях составил 6 месяцев, в 1 исследовании – до 2 лет.
Вся исследуемая популяция включала всех пациентов, получивших как минимум одну дозу препарата, как в двойном слепом плацебо-контролируемом периоде исследований, так и в открытом наблюдательном периоде этих исследований. Из 4009 пациентов 3577 пациентов получали терапию не менее 6 месяцев, 3296 пациентов – не менее 1 года, 2806 пациентов – не менее 2 лет и 1222 пациентов – в течение 3 лет.
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко (<1/10000). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости для пациента.
Таблица 1. Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у больных с ревматоидным артритом, получавших тоцилизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими БМАРП.
Системно-органный класс | Очень часто | Часто | Нечасто |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекции верхних дыхательных путей | Флегмона, инфекции ротовой полости, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster | Дивертикулит |
Со стороны системы пищеварения | Боль в животе, язвы ротовой полости, гастрит | Стоматит, язва желудка | |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Сыпь, зуд, крапивница | ||
Со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение | ||
Изменения лабораторных показателей | Повышение активности печеночных трансаминаз,увеличение массы тела | Повышение общего билирубина | |
Со стороны сердечно-сосудистой системы | Повышение артериального давления | ||
Со стороны крови и лимфатической системы | Лейкопения, нейтропения | ||
Со стороны обмена веществ и питания | Гиперхолестеринемия | Гипертриглицеридемия | |
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения | Периферические отеки, реакции гиперчувствительности, реакция в месте введения инъекции | ||
Со стороны дыхательной системы | Кашель, одышка | ||
Со стороны органа зрения | Конъюнктивит | ||
Со стороны мочевыделительной системы | Нефролитиаз | ||
Со стороны эндокринной системы | Гипотиреоз |
Инфекции
По данным 6-месячных контролируемых исследований частота всех инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с БМАРП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БМАРП. Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 случаев на 100 пациенто-лет.
По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) в группе пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БМАРП, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с 3,9 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БМАРП.
Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций составила 4,7 случаев на 100 пациенто-лет. Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpeszoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Также сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.
Интерстициальная болезнь легких
Исходно нарушенная функция легких может приводить к повышению риска развития инфекционных осложнений. Были зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни легких ((включая пневмонит и интерстициальный фиброз), включая случаи с летальным исходом.
Перфорации желудочно-кишечного тракта
Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, общая частота перфораций ЖКТ составила 0,26 случаев на 100 пациенто-лет, а во всей исследуемой популяции – 0,28 случаев на 100 пациенто-лет.
Инфузионные реакции
Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (нежелательные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6,9% пациентов, получавших 8 мг/кг тоцилизумаба в комбинации с БМАРП, и у 5,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БМАРП.
Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном, были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 часов после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением тоцилизумаба и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0,3% (3/3778) пациентов. В основном данные реакции наблюдались в период между 2-й и 5-й инфузией тоцилизумаба.
Иммуногенность
В 6-месячных контролируемых исследованиях в общей сложности 2876 пациентов прошли тесты на наличие антител к тоцилизумабу. У 46 (1,6%) пациентов были обнаружены антитела, и у 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1,1% (30/2876) пациентов выявлены нейтрализующие антитела.
Гематологическая токсичность
Снижение количества нейтрофилов
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до 1х109/л и менее наблюдалось у 3,4% пациентов, получавших комбинированную терапию тоцилизумаб 8 мг/кг БМАРП по сравнению с менее чем 0,1% пациентов, получавших плацебо БМАРП.
Примерно у половины пациентов, у которых наблюдалось снижение АЧН ниже 0,5х109/л, данные побочные действия развивались в течение первых 8 недель терапии. Снижение АЧН ниже 0,5х109/л наблюдалось у 0,3% пациентов получавших тоцилизумаб 8 мг/кг БМАРП. Также были зарегистрированы случаи развития инфекционных осложнений на фоне нейтропении.
Снижение количества тромбоцитов
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл было отмечено у 1,7% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПРП, по сравнению менее чем с 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПРП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Были зарегистрированы очень редкие случаи развития панцитопении.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
В ходе проведения 6-месячных клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы, ВГН) наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, и у 4,9% пациентов, получавших метотрексат.
Данные изменения возникали у 6,5% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БМАРП, и у 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БМАРП. Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз.
Повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 5 раз превышающее ВГН наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1,4% пациентов, получавших тоцилизумаб в комбинации с БМАРП. При этом большинство пациентов прекратили терапию препаратом.
Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. При рутинном мониторинге лабораторных показателей, у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПРП, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6,2%.
Изменение показателей липидного обмена
Во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 месяцев при терапии тоцилизумабом наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >
У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.
Ранний ревматоидный артрит
В исследовании WA19926 проводилась оценка 1162 пациентов с ранним РА умеренной и тяжелой степени, не получавших ранее терапию метотрексатом и другими биологическими препаратами. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, совпадал с ранее известным профилем безопасности препарата.
Монотерапия рематоидного артрита: тоцилизумаб и адалимумаб
Во время проведения 24-недельного двойного слепого параллельного исследования (монотерапия тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг один раз в четыре недели внутривенно (N=162) и монотерапия адалимумабом в дозе 40 мг один раз в две недели подкожно (N=162)), общий клинический профиль нежелательных реакций в обеих группах совпадал.
Процентное соотношение пациентов с серьезными нежелательными явлениями в обеих терапевтических группах было аналогичным (тоцилизумаб – 11,7% и адалимумаб – 9,9%); самым распространенным нежелательным явлением являлись инфекции (3,1% в каждой группе).
Оба препарата вызывали схожий характер изменения лабораторных показателей (снижение уровней нейтрофилов и тромбоцитов, увеличение уровней АСТ, АЛТ и липидов), однако выраженность и частота этих изменений были выше в группе тоцилизумаба. У четверых (2,5%) пациентов в группе тоцилизумаба и двоих (1,2%) пациентов в группе адалимумаба наблюдалось снижение числа нейтрофилов 3 или 4 степени. У 11 (6,8%) пациентов в группе тоцилизумаба и у 5 (3,1%) пациентов в группе адалимумаба наблюдалось увеличение уровня АЛТ степени 2 и выше.
Среднее увеличение ЛПНП по сравнению с исходным значением составило 0,64 ммоль/л (25 мг/дл) у пациентов, получавших тоцилизумаб, и 0,19 ммоль/л (7 мг/дл) у пациентов, получавших адалимумаб. Профиль безопасности, наблюдавшийся в группе тоцилизумаба, совпадал с известным профилем безопасности препарата; новых или неожиданных нежелательных реакций на препарат выявлено не было.
Ювенильный идиопатический полиартрит
Безопасность тоцилизумаба изучалась у 188 пациентов детского возраста (2-17 лет) с ювенильным идиопатическим полиартритом. Общий показатель воздействия препарата во всей популяции составил 184,4 пациенто-лет. В целом, типы нежелательных реакций у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом совпадали с типами реакций, наблюдаемых у пациентов с РА и сЮИА.
Инфекции
Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов, получавшей тоцилизумаб, составил 163,7 случаев на 100 пациенто-лет. К наиболее распространенным нежелательным явлениям относились назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 случаев на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (4,0 случая на 100 пациенто-лет).
Распространенность инфекций, приводящих к необходимости прерывания терапии, также была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4%) по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (7,6%).
Инфузионные реакции
У пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом инфузионные реакции определяются как все явления, имеющие место во время инфузии или в течение 24 часов после нее. Во всей популяции пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 (5.9%) пациентов реакции возникли во время инфузии, а у 38 (20,3%) пациентов – в течение 24 часов после внутривенной инфузии.
К наиболее распространенным реакциям, имевшим место во время инфузии, относились головная боль, тошнота и пониженное артериальное давление; самыми распространенными реакциями, возникшими в течение 24 часов после инфузии, были головокружение и пониженное артериальное давление.
В целом, реакции, наблюдавшиеся во время инфузии и в течение 24 часов после нее, совпадали с реакциями, имевшими место у пациентов с РА и сЮИА. Не сообщалось о случаях клинически значимых реакций гиперчувствительности, связанных с использованием тоцилизумаба и потребовавших прекращения терапии.
Иммуногенность
У одного пациента с массой тела менее 30 кг, получавшего препарат в дозе 10 мг/кг, были обнаружены антитела к тоцилизумабу без сопутствующих реакций гиперчувствительности. Впоследствии, это пациент прекратил участие в исследовании.
Снижение количества нейтрофилов
При мониторинге лабораторных показателей снижение АЧН менее 1х109/л наблюдалось у 3,7%.
Снижение количества тромбоцитов
При мониторинге лабораторных показателей снижение количества тромбоцитов менее 50х109/л наблюдалось у 1% пациентов. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз
При мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 3,7% и менее, чем у 1% пациентов соответственно.
Изменения показателей липидного обмена
При мониторинге лабораторных показателей повышение уровня общего холестерина в 1,5 – 2 раза выше ВГН наблюдалось у одного пациента (0,5%) и повышение показателей ЛПНП в 1,5-2 раза выше ВГН – у 1 пациента (0,5%).
Системный ювенильный идиопатический артрит
Безопасность тоцилизумаба исследовалась у 112 пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) с сЮИА. Во время 12-недельного двойного слепого плацебо- контролируемого клинического исследования 75 пациентов получали терапию тоцилизумабом (8 или 12 мг/кг в зависимости от массы тела).
В целом, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА совпадали с реакциями, наблюдавшимися у пациентов с РА. По сравнению с взрослыми у детей чаще встречались назофарингит, снижение количества нейтрофилов, повышение активности «печеночных» трансаминаз и диарея; повышение уровня холестерина встречалось реже.
Инфекции
В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 344.7 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 287 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо.
В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 11,5 случаев на 100 пациенто-лет. В наблюдательном периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, оставалась стабильной на уровне 11.
Инфузионные реакции
Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом периоде исследования 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, испытали нежелательные явления, возникавшие во время инфузии; у одного пациента терапия тоцилизумабом была отменена в связи с развитием серьезного и опасного для жизни ангионевротического отека.
В 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования у 16% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 5,4% пациентов, получавших плацебо, возникли нежелательные явления в течение 24 часов после проведения инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, к нежелательным явлениям относились в т.ч. сыпь, крапивница, диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и другие.
Менее чем у 1% (1/112) пациентов, получавших тоцилизумаб в контролируемый и открытый периоды клинического исследования, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.
Иммуногенность
В начале исследования все 112 пациентов прошли обследование на наличие антител к тоцилизумабу. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.
Снижение количества нейтрофилов
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в ходе 12-недельного контролируемого исследования, снижение числа нейтрофилов ниже 1×109/л имело место у 7% пациентов, получавших тоцилизумаб, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо. В наблюдательном периоде исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1×109/л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих тоцилизумаб. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Снижение количества тромбоцитов
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа тромбоцитов до уровня 100×109/л и менее возникло у 1% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 3% пациентов, получавших плацебо.
В наблюдательном периоде исследования снижение числа тромбоцитов ниже 100×103/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих тоцилизумаб. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности “печеночных” трансаминаз
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования, повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 5% и 3% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба, и у 0% пациентов в группе плацебо.
В наблюдательном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 12% и 4% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба.
Изменение показателей липидного обмена
При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение показателя общего холестерина в 1,5-2 раза выше ВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо.
В продолжающемся открытом расширенном наблюдательном периоде исследования характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования.
Пострегистрационное применение
Профиль безопасности препарата при пострегистрационном применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии и случаев развития синдрома Стивенса-Джонсона во время терапии тоцилизумабом.